在《辐射4》中，高手难度下，玩家将面临更为严峻的挑战。以下是一些针对高手难度的攻略建议：
难度选择
推荐：有RPG经验的玩家可以直接选择高手难度，以体验更具挑战性的游戏。如果遇到困难，可以适当降低难度。
生存难度：只适合核心玩家。生存难度下，玩家需要定期进食饮水、降低敌我双方的血量、提高伤害，并且不能快速旅行和存档，较为自虐。
开局加点和推荐perk
步枪流：
加点：3416617。
推荐perk：护甲商、步枪手、地方领导者、科学、暴击强化、暴击储蓄。剩余两点建议感知，以提高VATS命中率。
力量：前期可以放弃，因为前期没有太多装甲可以改装，后期再补充。如果不玩聚落和不嘴炮，魅力也可以放弃，但科学建议点出来，因为科学可以开局出工业净水器，并配合护甲商改装动力甲。
基础属性：敏捷和感知值得补充，力量不够可以先补力量出护甲商。耐力是最没用的属性，哪怕点到10。
其他建议
潜行流：由于生存难度下血量较少，潜行流反而更容易。比起难度，更多的是麻烦，回家的路较远。
武器和装备：在康科德左边山丘的房子边上，有一个死掉的土匪，身上有一套土匪护甲，旁边还有个弹药箱。穿上动力甲，打死几个土匪，死亡爪就会出现。
生存技巧：在星光停车场拿仁慈的领导者奖杯时，建议最后拿，因为需要大量瓶盖。先招募电塔，招上20多人，然后在停车场大屏幕下面建排屋，确保每个人有床还可以换着睡。在中间水池建个最大号净水器，一侧种点庄稼，另一侧开始建急救中心，确保满意度达到80以上。最后，派npc到每个急救中心，防止掠夺者入侵，确保每个指标都是绿色。
